編者按：

母乳低聚糖（HMO）是自然存在于人乳中的復雜混合低聚糖，是母乳中僅次于乳糖和脂肪的第 3 大成分。隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展和研究的深入，人們越來(lái)越意識到 HMO 的重要性。

今天，我們共同關(guān)注 HMO 市場(chǎng)，從 HMO 的功能、原料生產(chǎn)和終端應用等方面介紹 HMO。希望本文能夠為相關(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和諸位讀者帶來(lái)一些啟發(fā)和幫助。

母乳低聚糖

母乳低聚糖（Human milk oligosaccharides，HMOs）是自然存在于人乳中的復雜混合低聚糖，是母乳中僅次于乳糖和脂肪的第 3 大成分，在母乳成分中占比約 8%。研究發(fā)現，HMOs 有超過(guò) 200 種不同類(lèi)型的結構，并具有很強的個(gè)體差異性。

隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展和臨床研究的深入，母乳低聚糖的成分、功能被一一揭開(kāi)，為實(shí)際應用提供了大量的循證。近年來(lái)，各大配料巨頭也紛紛通過(guò)投資、并購或是分立部門(mén)，不斷加碼這一領(lǐng)域，甚至連新興的細胞培養技術(shù)也瞄準了這一領(lǐng)域。

人類(lèi)母乳中 HMOs 由 5 種單體組成：D- 葡萄糖（D-glucose，Glc）、D-半乳糖（D-galactose，Gal）、N-乙酰氨基葡萄糖（N-acetylglucosamine，GlcNAc）、L-巖藻糖（L-fucose，Fuc）和唾液酸（sialic acid，SA）。

目前研究較多的幾種 HMO 單體分別為：2-巖藻糖基乳糖（2-FL)、3-巖藻糖基乳糖（3-FL）、乳糖-N-四糖（LNT）、3-唾液乳糖（3-SL）和6-唾液乳糖（6SL）。

圖.母乳低聚糖類(lèi)似物相關(guān)的法規批準情況（來(lái)源：公開(kāi)資料）

HMO的功能研究

1. HMO改善過(guò)敏嬰兒的腸道菌群

在雀巢健康科學(xué)領(lǐng)導的 CINNAMON 研究中，研究人員在嬰幼兒奶粉中額外添加 了 2-鹽藻糖基乳糖（2-FL）和乳糖-N-新四糖（LNnT）這兩種母乳低聚糖混合物，結果表明，母乳低聚糖的添加可以有效改善牛奶過(guò)敏癥患兒的腸道菌群，使其更接近于母乳喂養的嬰兒腸道菌群。

2. HMO或可影響認知

雅培的 PREOBE 研究的試點(diǎn)研究中，分析了來(lái)自正常體重、肥胖及患有妊娠糖尿病的 82 份母乳樣本，并對這些媽媽的寶寶的認知狀況進(jìn)行了評估。

研究人員發(fā)現，2-FL 水平與嬰兒 6 個(gè)月大時(shí)的運動(dòng)評分存在強烈的正相關(guān)，而 6-SL 則與嬰兒 18 個(gè)月大時(shí)觀(guān)察到的復合認知評分具有統計學(xué)意義上的正相關(guān)。

研究人員指出，潛在的作用機制可能與腸道微生物利用 HMO 產(chǎn)生的代謝物有關(guān)，這些代謝物到達大腦使其產(chǎn)生結構性變化并增強認知功能。他們補充道：臨床前研究表明，外源性唾液酸化化合物的給藥增加了大腦關(guān)鍵區域的唾液酸濃度，表明唾液酸到達了大腦；完整的 2-FL 不太可能直接進(jìn)入大腦，但可能通過(guò)腸腦軸和迷走神經(jīng)起作用。

3. HMP或可改善IBS癥狀

北卡羅萊納大學(xué)最近發(fā)布了一項 HMO 改善腸易激綜合征（IBS）的前瞻性開(kāi)放標簽單臂臨床試驗的研究結果。該研究納入了 317 名 IBS 患者，平均年齡 44 歲，所有受試者每天接受 5g HMO 混合物。

研究人員報道說(shuō)， IBS 整體癥狀的嚴重程度評分降低了 54%，并且在 IBS 的三種亞型（便秘型 IBS、腹瀉型 IBS 和交替型 IBS）中都有起到改善效果。并且在干預的前四周，癥狀改善程度最大。

盡管這一試驗結果表明，這種 HMO 混合物可安全用于 IBS 患者，但是，這一良好的試驗干預結果仍需要通過(guò)隨機安慰劑對照試驗來(lái)證實(shí)。

4. HMO或可用于開(kāi)發(fā)新的益生元/益生菌

研究表明，不同的益生菌以不同類(lèi)型的 HMO為食，繼而在腸道中生長(cháng)定植，這意味著(zhù)可以根據這種依賴(lài)關(guān)系來(lái)開(kāi)發(fā)新的益生元/益生菌。

例如，有證據支持名為 DSLNT 的 HMO 可以預防早產(chǎn)兒壞死性結腸炎，這意味著(zhù)當為早產(chǎn)兒開(kāi)發(fā)微生物制劑時(shí)，所選的益生菌不應以DSLNT為食，以便這種 HMO 可以更好地發(fā)揮其作用。

另一方面，HMO 具有較好的穩定性，能夠在胃酸環(huán)境及巴氏殺菌的高溫條件下保持活性，是良好的益生元/益生菌產(chǎn)品配料。

我們有機會(huì )開(kāi)發(fā)出專(zhuān)門(mén)針對某個(gè)寡糖而使其他寡糖保持完整的益生制劑， 加州大學(xué)圣地亞哥分校新生兒科與胃腸肝病營(yíng)養學(xué)部?jì)嚎平淌?Lars Bode 解釋說(shuō)，這是因為不同的 HMO 具有不同的健康益處，因此開(kāi)發(fā)一種能夠利用所有 HMO 的益生制劑未必有效。

HMO原料端

HMOs 的生產(chǎn)技術(shù)大致可以分為三類(lèi)：天然提取，化學(xué)合成和生物合成。

由于 HMOs 與牛羊乳中的低聚糖成分及含量相差甚遠，天然提取的方式產(chǎn)量低且成本極高，因此無(wú)法實(shí)現產(chǎn)業(yè)化；化學(xué)合成法則因其效率低、工藝復雜，且有食品安全問(wèn)題而不具備產(chǎn)業(yè)化前景；生物合成主要是通過(guò)微生物合成或微生物酶解的方法產(chǎn)生，具有生產(chǎn)成本低、環(huán)境污染小等優(yōu)勢，但同樣也面臨這安全性的顧慮和法規的限制。

在供給端，目前全球 HMO 五大生產(chǎn)商分別為杜邦、巴斯夫、帝斯曼、Jennewein 和 Frieslan Campina，均采用傳統菌株或者普通基因工程操作方法合成 HMO；而雀巢、達能、伊利等食品快消巨頭也通過(guò)各種投資或合作的方式進(jìn)軍這一領(lǐng)域。

國內企業(yè)同樣進(jìn)軍了 HMOs 原料端，比如恒魯生物和一兮生物。

2017 底，恒魯生物創(chuàng )始人及首席科學(xué)家方詡教授率領(lǐng)團隊采用生物酶法和生物催化技術(shù)，利用具有自主知識產(chǎn)權的新型工藝，以蔗糖、葡萄糖和乳糖為底物，酶法成功合成最重要的兩種人乳寡糖——乳糖-N-二糖和乳糖-N-四糖，純化后的寡糖及其衍生物純度在90%以上。2020 年 10 月，該公司完成了數千萬(wàn)元的 Pre-A輪融資，2021 年 2 月又再獲 2400 萬(wàn)資金追投。

一兮生物則是一家產(chǎn)品導向型的合成生物學(xué)初創(chuàng )公司，依靠其搭建的工程菌株基因修飾平臺（GMM 平臺）為客戶(hù)合成并供應原材料，產(chǎn)品應用于醫藥、健康、食品等多個(gè)領(lǐng)域。2020 年 5 月，一兮生物利用自主研發(fā)生物合成工具平臺——基因修飾菌株平臺（Gene Modified Microbiota，GMM平臺）成功合成了 HMO中的2’-FL，目前已進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化落地階段。

HMO應用端

據悉，科研用 HMO 高達 500元/克，而中國每年 HMO 需求量將超過(guò) 14600 噸，中國 HMO 市場(chǎng)將達到300～600 億元人民幣。

作為母乳中的生物活性物質(zhì)，HMO 在嬰幼兒產(chǎn)品中頗受關(guān)注。目前，歐洲已批準人乳寡糖用于嬰幼兒奶粉的添加，雅培、雀巢、惠氏、愛(ài)他美、美素佳兒等外資品牌也相繼推出了添加 HMO 的產(chǎn)品。

除了嬰幼兒產(chǎn)品外，一些成人產(chǎn)品也開(kāi)始添加 HMO。

如 Adcenta Bioscience 近日就推出了 Trulacta，該產(chǎn)品是全球首個(gè)完全由人乳制成的補充劑，其中含有HMO、生長(cháng)因子、免疫蛋白、巨噬細胞、干細胞以及其他酶和肽。據臨床前研究表明，該產(chǎn)品對胃腸道癥狀、睡眠問(wèn)題、頭痛及關(guān)節疼痛可能具有積極作用?；诖?，Adventa 正在啟動(dòng)全面的臨床試驗。

國內 HMO 的應用主要受限于政策和法規。2016 年，國家食品安全風(fēng)險評估中心曾發(fā)布《2’-巖藻糖基乳糖食品添加劑新品種公開(kāi)征求意見(jiàn)》，由于評估周期相對較長(cháng)，目前還未正式確認。

HMO市場(chǎng)未來(lái)前景

盡管現在像 2-FL這樣的 HMO 單體已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)，但不可否認，由于 HMOs 成分的復雜性，以及在哺乳階段的動(dòng)態(tài)變化性，很難使用單一的 HMO 類(lèi)似物來(lái)替代母乳中全部的 HMOs 成分。

隨著(zhù)細胞培養技術(shù)的發(fā)展，利用乳腺細胞生產(chǎn)母乳也已經(jīng)成為可能，在保證安全和合法合規性的前提下，這也許同樣是 HMO 研究和工業(yè)化生產(chǎn)的良策。

另外，國人與世界其他地區的母乳之間或許也存在著(zhù)組成、結構和功能上的差異，基于國外數據庫的研究成果應用于本土的效果還有待觀(guān)察。

當然，作為新興的功能性配料，未來(lái) HMOs 的應用領(lǐng)域必然遠遠不只是嬰幼兒營(yíng)養領(lǐng)域，我們共同期待。

參考資料：

1.https://www.nutraingredients-usa.com/Article/2021/02/25/HMO-levels-in-human-milk-linked-to-infant-cognitive-development-Abbott-Study

2.https://www.nutraingredients-usa.com/Article/2021/05/12/HMO-supplementation-may-boost-bowel-function-and-help-adults-with-IBS-Study

3.https://www.nutraingredients.com/Article/2020/11/30/Tip-of-the-iceberg-Vast-opportunities-for-developing-pre-probiotics-synbiotics-with-HMOs-Biostime-event

4.https://www.nutraingredients.com/Article/2021/07/15/Adventa-Bioscience-launches-Trulacta-human-milk-supplement

5.https://www.chr-hansen.com/en/media/press-releases/2021/8/chr-hansen-publishes-first-scientific-study-of-human-milk-oligosaccharides-mix-in-natural-concentr

作者｜儲雪

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