作者：農育新

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化療相關(guān)嘔吐（Chemotherapy related vomiting，CNIV）是腫瘤患者在接受化療過(guò)程中容易出現的并發(fā)癥之一，加深對CNIV的認識和加強對CNIV的管理有利于提高患者接受治療的依從性，進(jìn)而有助于治療方案的順利執行。

CNIV是化療患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，據報道1，CNIV可在70%～80%接受化療而沒(méi)有采取鎮吐措施的腫瘤患者中出現，而早期CNIV的發(fā)生率可能更高。

隨著(zhù)新一代半衰期更長(cháng)、親和力更高、靶點(diǎn)特異性更強的藥物如Palonosetron(帕洛諾司瓊)、Aprepitant與Netupitant等的出現，患者的嘔吐發(fā)生率已經(jīng)有了很大的改觀(guān)。但盡管如此，腫瘤患者的惡心、嘔吐發(fā)生率依然很高，對治療方案的依從性造成了極大地阻礙。

以往的CNIV較多的關(guān)注晚期或姑息化療的患者，忽略了早期腫瘤患者CNIV的預防和治療。實(shí)際上，對于早期腫瘤患者CNIV的管理可能比中晚期患者的管理更為重要。臨床上存在許多患者在剛接受治療時(shí)由于無(wú)法忍受惡心感和嘔吐的痛苦而放棄了一線(xiàn)治療方案，即使經(jīng)過(guò)醫師的反復勸阻后仍然不能接受，最終錯過(guò)最佳治療方案和治療時(shí)期，導致腫瘤復發(fā)、轉移和預后不良。因此加強CNIV的認識和管理，對CNIV充分重視對于患者方案治療的順利執行十分重要。

CNIV的機制

化療所致惡心嘔吐的病理生理嘔吐中樞和化學(xué)感受器觸發(fā)區（chemoreceptor trigger zone，CTZ）可能是產(chǎn)生惡心和嘔吐的中樞機制2。除CTZ的傳入信號之外，化療藥物刺激胃和近段小腸粘膜，腸嗜鉻細胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)刺激腸壁上的迷走神經(jīng)和內臟神經(jīng)傳入纖維，將信號傳入到腦干直接刺激嘔吐中樞的神經(jīng)核，或間接通過(guò)CTZ啟動(dòng)嘔吐反射。

此外，神經(jīng)遞質(zhì)及其受體在嘔吐形成中也發(fā)揮著(zhù)重要作用。與CINV關(guān)系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、P物質(zhì)和大麻素，其他還包括多巴胺、乙酰膽堿和組胺等。如P物質(zhì)能夠結合神經(jīng)激肽（Neurokinin，NK）受體，在急性和延遲性嘔吐中產(chǎn)生重要作用。而且不同的神經(jīng)遞質(zhì)在不同的嘔吐類(lèi)型中的作用和重要性存在差別。例如，順鉑化療后8~12h的CINV主要由5-HT起介導作用，延遲性CINV則以P物質(zhì)起主導作用。實(shí)際上對于CNIV的機制研究目前尚不是十分的清楚，仍然有待進(jìn)一步的探索。

圖1：化療致腸道損傷的CNIV機制3：化療損害胃腸 道(GI)后導致分布在整個(gè) GI 內壁的腸嗜鉻細胞 (EC) 通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)釋放來(lái)釋放神經(jīng)信號，分泌的神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)與受體結合來(lái)激活迷走神經(jīng)傳入，然后將刺激傳導至由催吐/嘔吐中樞 (VC)、后區 (CTZ) 和孤束核 (NTS) 組成的背側迷走神經(jīng)復合體，進(jìn)而導致催吐反應的激活。

CNIV的分類(lèi)和評估4

1

分類(lèi)

按照發(fā)生時(shí)間，CNIV分為以下五類(lèi)：

2

抗腫瘤藥物的潛在致吐風(fēng)險評估

CNIV的預防和處理5

基本處理原則

一、預防性用藥是控制惡心嘔吐的關(guān)鍵

1）止吐藥需在每次抗腫瘤藥物開(kāi)始前使用，并覆蓋整個(gè)風(fēng)險期；

2）高度致吐方案導致惡心嘔吐的風(fēng)險在每次抗腫瘤藥物結束后持續至少3天；

3）中度致吐方案導致惡心嘔吐的風(fēng)險在每次抗腫瘤藥物結束后持續至少2天；

4）接受多日抗腫瘤藥物治療的患者面臨急性和延遲性惡心嘔吐的雙重風(fēng)險，抗腫瘤藥物首日后急性和延遲性惡心嘔吐重疊。

二、根據抗腫瘤藥物的致吐等級選擇止吐預防方案

1）結合患者自身因素和之前止吐措施的療效；

2）對于多藥聯(lián)合方案，止吐方案的選擇基于其中致吐風(fēng)險最高的藥物。

三、在合適的劑量和用藥間隔的基礎上，采用不同途徑（口服、靜脈注射、透皮貼片等）給予5羥色胺3受體拮抗劑（5-HT3RA）具有近似的療效

1）根據給藥環(huán)境（住院或門(mén)診）優(yōu)選給藥路徑（靜脈注射、口服或經(jīng)皮給藥）和給藥間隔，接受多天抗腫瘤治療方案患者尤其需要考慮注意止吐藥物的不良反應以及與其他藥物之間的相互作用。

四、關(guān)注患者對止吐藥物的耐受性、依從性及個(gè)體風(fēng)險因素接受多天抗腫瘤治療方案患者尤其需要考慮

五、注意排除其他潛在導致惡心嘔吐的原因

1）消化道梗阻；

2）腦轉移，顱高壓；

3）電解質(zhì)紊亂：高鈣血癥、低鈉血癥等；

4）高血糖癥；

5）尿毒癥；

6）合并用藥（包括阿片類(lèi)藥物等）；

7）胃癱（手術(shù)等原因）；

8）前庭功能障礙；

9）涎腺過(guò)度分泌（常見(jiàn)于頭頸部腫瘤）；

10）腹腔積液；

11) 心理精神因素（焦慮、抑郁以及預期性惡心/嘔吐等）。

六、酌情使用H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑

七、生活方式調節、飲食咨詢(xún)可能有助于減輕惡心/嘔吐

管理方案

1

依據致吐風(fēng)險的CNIV預防方案

注：5HT3RA：5HT3受體拮抗劑；DXM：地塞米松；NK-RA:NK-1受體拮抗劑；H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑選擇性用于有胃部疾病的患者；NK-1受體拮抗劑僅選擇性用于的中度催吐風(fēng)險的部分患者，例如卡鉑≥300mg/m2、環(huán)磷酰胺≥600-1000mg/m2、阿霉素≥50mg/m2

2

爆發(fā)性嘔吐及難治性嘔吐的處理

1）增加不同作用機制的止吐藥物，部分患者可能需要多種作用機制藥物聯(lián)合使用；

2）根據計劃按時(shí)連續使用止吐藥物，而非按需給藥；

3）考慮通過(guò)靜脈、皮下肌肉注射或直腸等非口服途徑給藥；

4）適當補充水分及電解質(zhì)，注意監測，維持水電解質(zhì)平衡；

5）下一周期化療時(shí)重新充分評估患者的嘔吐風(fēng)險，關(guān)注可能導致本周期治療時(shí)爆發(fā)性嘔吐的各種因素，如：

腦轉移

腫瘤導致的消化道梗阻或其他的胃腸道異常

電解質(zhì)紊亂

其他合并癥及用藥

6）考慮下一治療周期加強預防，增加不同機制藥物。

注：a：根據預防方案選擇作用機制不同的止吐藥物單藥或聯(lián)合治療。b：研究顯示口服奧氮平10mg/日共3天解救治療較甲氧氯普胺療效更佳5，與5-HI3受體拮抗劑聯(lián)合時(shí)較單用5-HI3受體拮抗劑解救治療效果更佳，2.5mg-5mg解救治療也能改善惡心嘔吐。預防方案中未包含奧氮平的患者優(yōu)先推薦奧氮平c：如果止吐方案中含奧氮平，勞拉西泮僅限口服途徑使用。

3

常用止吐藥物使用簡(jiǎn)介和注意事項

1）5-HT3受體拮抗劑

化療可使5-HT3從消化道的嗜鉻細胞中釋放出來(lái)，與消化道粘膜的迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體結合，進(jìn)而刺激嘔吐中樞引起嘔吐。5HT3受體拮抗劑通過(guò)與消化道粘膜的5-HT3受體相結合而發(fā)揮止吐作用。各種司瓊類(lèi)藥物具有類(lèi)似的止吐作用和安全性，可以互換?？诜挽o脈用藥的療效和安全性相似。常見(jiàn)的不良反應包括輕度的頭痛，短暫無(wú)癥狀的轉氨酶升高和便秘。增加5-HT3受體拮抗劑用藥劑量不會(huì )增加療效，但可能增加不良反應，甚至發(fā)生嚴重的不良反應（QT間期延長(cháng)）。

昂丹司瓊（Ondansetron），半衰期約為3小時(shí)，口服后血藥濃度達峰時(shí)間為1.5小時(shí)。主要在肝臟代謝，44%~60%代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。在預防中高催吐化療藥物所致嘔吐中，昂丹司瓊推薦劑量為第1天口服16~24mg或靜脈用816mg，第2~3天8 ng bid或16mgqd口服或816mg靜脈用。解救性治療推薦劑量為16ng口服或靜脈注射，每天1次。昂丹司瓊靜脈用量不應超過(guò)16mg。大劑量昂丹司瓊可能會(huì )引起QT間期延長(cháng)。鑒于其心臟風(fēng)險，FDA于2012年12月發(fā)出警告，并停用其單一注射的32mg劑型。

格拉司瓊（Granisetron），為高選擇性5-HT3受體拮抗劑，半衰期約為9小時(shí)，但個(gè)體差異較大。大部分藥物在肝臟由肝微粒體酶P4503A代謝，12%的原形藥物及47%代謝產(chǎn)物從尿中排出，其余以代謝物形式從糞便排出。在預防中高催吐化療藥物所致嘔吐中，格拉司瓊國外推薦劑量為第1~3天口服2mg每天1次或lmg每天2次，或靜脈用1mg或0.0lmg/kg。解救性治療同上。而國內常用的劑量是靜脈用3mg，每天1次。格拉司瓊透皮貼劑是格拉司瓊預防化療相關(guān)嘔吐的新劑型，其作用持續長(cháng)達5天。格拉司瓊34.3mg/52cm2（貼片），每24小時(shí)釋放3.1mg藥物?；熐?4~48小時(shí)將透皮貼片貼于清潔、干燥、完整健康上臂皮膚上，根據化療給藥方案可保留7天。

多拉司瓊（Dolasetron），其活性代謝產(chǎn)物在肝臟中經(jīng)CYP2D6和CYP3A進(jìn)一步代謝，而后隨尿液和糞便排出，半衰期約為8小時(shí)。在預防中高催吐化療藥物所致嘔吐中，多拉司瓊推薦劑量為100mg口服每天1次。然而，多拉司瓊引起的心律失常風(fēng)險較高（包括尖端扭轉室速），FDA已于2012年12月發(fā)出警告，停止將多拉司瓊用于化療所致的嘔吐治療。

托烷司瓊（Tropisetron），清除半衰期為7~8小時(shí)，70%以代謝物形式從尿中排泄。有未控制高血壓的患者應用托烷司瓊應謹慎，應避免應用10mg以上的劑量以免引起血壓進(jìn)一步升高的危險。托烷司瓊目前缺乏大型臨床證據證明其臨床有效性，其預防化療所致惡心嘔吐的證據和推薦級不高。推薦劑量：只在第1天靜脈用或口服5mg。

帕洛諾司瓊（Palonosetron），半衰期約40小時(shí)，50%在肝內代謝，代謝物生物活性極低，約80%在6天內由腎臟代謝。在預防急性嘔吐方面單獨應用帕洛諾司瓊效果等同于多拉司瓊，而優(yōu)于昂丹司瓊。而在化療結束后24120小時(shí)的觀(guān)察中，化療前接受0.25mg帕洛諾司瓊的患者，與昂丹司瓊和多拉司瓊相比，遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生率分別降低19%和15%。

成人于化療前約30分鐘靜脈注射0.25mg，第1天應用。最常見(jiàn)的不良反應與第一代5-HT3受體拮抗劑類(lèi)似。

雷莫司瓊（Ramosetron），清除呈雙相性降低，半衰期約為5小時(shí)，給藥后24小時(shí)內尿中原形藥物排泄率為給藥量的16%~22%。雷莫司瓊有口腔內崩解片0.lmg和注射劑0.3mg（2m）兩種劑型。成人口腔內崩解給藥0.1mg，靜脈注射給藥0.3mg，每天1次，另外可根據年齡、癥狀不同適當增減用量效果不明顯時(shí)，可以追加給藥相同劑量，但日用量不可超過(guò)0.6mg。偶可引起休克過(guò)敏樣癥狀（發(fā)生率不明確）以及癲癇樣發(fā)作。

阿扎司瓊（Azasetron）清除呈雙相性降低，半衰期約為4.3小時(shí)，約64.3%原形藥于24小時(shí)內由尿液排出。

成人常用量為10mg靜脈注射，每天1次。老年及腎功不全者，應慎用或減量。因缺乏兒童用藥安全性研究，故兒童禁用。

2）糖皮質(zhì)激素

地塞米松（Dexamethasone）是長(cháng)效糖皮質(zhì)激素，生物半衰期190分鐘，組織半衰期3日，65%的藥物在24小時(shí)內由腎臟排出。地塞米松口服或靜脈注射用藥。預防高度致吐性化療的急性嘔吐，地塞米松與5HT3受體拮抗劑和NK-1受體拮抗劑三藥聯(lián)合，于化療用藥當天預防用藥；預防其延遲性嘔吐，地塞米松與NK-1受體拮抗劑兩藥聯(lián)合，連續用藥3天。預防中度致吐性化療的急性嘔吐，地塞米松與5HT3受體拮抗劑兩藥聯(lián)合，于化療當天預防用藥；預防其延遲性嘔吐，地塞米松連續用藥2天。預防低度致吐性化療的嘔吐，地塞米松于化療當天用藥。

如果化療方案或化療預處理方案已包含皮質(zhì)類(lèi)固醇，地塞米松的用量需要調整或不額外加用。由于NK-1受體拮抗劑是CYPA4的抑制劑，而地塞米松是CYPA4的底物，因此與NK-1受體拮抗劑聯(lián)合用藥時(shí)，地塞米松也需要減量。用地塞米松有嚴重不良反應風(fēng)險的患者，長(cháng)期用藥應慎重考慮。

3）NK-1受體拮抗劑

阿瑞匹坦（Aprepitant）為NK-1受體拮抗劑，與大腦中的NK-1受體高選擇性的結合，拮抗P物質(zhì)。P物質(zhì)為一種位于中樞和外周神經(jīng)系統神經(jīng)元中的神經(jīng)激肽，通過(guò)NK-1受體介導發(fā)揮作用，與嘔吐、抑郁、疼痛和哮喘等多種炎癥免疫反應相關(guān)。福沙匹坦二甲葡胺是 阿瑞匹坦口服制劑的前體藥物，注射后在體內迅速轉化成阿瑞匹坦。

阿瑞匹坦可有效預防遲發(fā)性嘔吐。研究證明在應用順鉑后的5天內，聯(lián)合應用阿瑞匹坦、昂丹司瓊和地塞米松比應用昂丹司瓊和地塞米松降低20%的嘔吐發(fā)生率。阿瑞匹坦80mg在多天化療或患者惡心嘔吐控制不佳等情況下可重復給藥。

阿瑞匹坦口服后4小時(shí)即可達血藥峰濃度，可通過(guò)血腦屏障，主要在肝內代謝，可能與細胞色素CYP3A4和CYP1A2有關(guān)，半衰期為9~13小時(shí)。

阿瑞匹坦是CYP3A4的抑制劑，阿瑞匹坦與主要或部分經(jīng)CYP3A4代謝的化療藥物合用時(shí)應謹慎。

4）多巴胺受體阻滯藥

甲氧氯普胺（Metoclopramide，胃復安，滅吐靈） 系多巴胺受體阻斷藥，通過(guò)抑制中樞催吐化學(xué)感受區（CYZ）的多巴胺受體而提高CTZ的閾值，發(fā)揮較強的中樞性止吐作用。起效時(shí)間口服0.5~1小時(shí)，靜脈注射1~3分鐘，作用持續時(shí)間1~2小時(shí)，半衰期4~6小時(shí)，經(jīng)腎臟排泄。

在預防低度催吐化療藥物所致嘔吐和解救性治療中，甲氧氯普胺的推薦劑量是每天10~40mg口服或靜脈用，或必要時(shí)每4~6小時(shí)1次，應用3~4天。

不良反應罕見(jiàn)張力障礙，可有靜坐不寧腿綜合征。對接受低度催吐風(fēng)險化療方案的患者，可在化療第1天單獨使用該類(lèi)藥物。因此在使用時(shí)一定要嚴格注意劑量問(wèn)題，大劑量使用時(shí)可導致死亡。當藥物劑量過(guò)量時(shí)，應使用抗組胺藥或者抗膽堿藥進(jìn)行治療，注意的是山莨菪堿由于不易通過(guò)血腦屏障，不宜用于甲氯氧普胺用藥過(guò)量的搶救。

5）精神類(lèi)藥物

精神類(lèi)藥物可考慮用于不能耐受阿瑞匹坦、5-HT3受體拮抗劑和地塞米松或嘔吐控制不佳的患者，但不推薦單獨使用。

氟哌啶醇（Haloperidol） 丁酰苯類(lèi)抗精神藥阻斷腦內多巴胺受體發(fā)揮作用，主要為抗精神病抗焦慮作用，也有較強的鎮吐作用，用于化療所致惡心嘔吐的解救性治療，口服1~2mg每4~6小時(shí)1次，主要不良反應為錐體外系反應。

奧氮平（Olanzapine） 非典型抗精神病藥，對多種受體有親和力，包括5HT2受體5HT3受體5-HT6受體、多巴胺受體（D1、D2、D3、D4、D3、D）腎上腺素和組胺H1受體。用于化療所致惡心嘔吐的解救性治療，口服2.5~5mg，1日2次。

勞拉西泮（Lorazepam） 又稱(chēng)氯羥安定，屬抗焦慮藥，是中效的苯二氮卓類(lèi)鎮靜催眠藥。在預防低中高度催吐化療藥物所致嘔吐及解救性治療中，0.5~2mg口服或靜脈用或每4~6小時(shí)舌下含服。

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